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深醫科研成果

醫學部基礎醫學院舒興盛、應穎研究組揭示靶向抑制H3K27me3去甲基化酶的小分子藥物清除結直腸癌腫瘤起始細胞的分子機制

文章來源: 作者: 發布時間:2020年09月22日 點擊數: 字體:


目前的研究普遍認為結直腸癌(colorectal cancer, CRC)起源于結腸上皮細胞隱窩處的被異常誘發的腸干細胞,它們負責繁殖整個腫瘤細胞群并播種遠處轉移。因此,消除這些腫瘤起始細胞(tumor-initiating cells, TICs)理論上將有效地抑制CRC的進展和復發。然而,目前常用的以氟尿嘧啶為骨架的化療組合方案(如FOLFOX和FOLFIRI)對大部分時間處于靜止狀態并保留強大可塑性的TICs的效果并不理想。近日,深圳大學醫學部舒興盛、應穎研究組中科院1區期刊《Theranostics》(IF: 8.579)上發表論文,報道了一種靶向抑制H3K27me3去甲基化酶KDM6A和KDM6B的小分子藥物能夠阻滯結直腸癌生長并且有效清除結直腸癌腫瘤起始細胞,更闡明了其通過增強子重塑影響關鍵干性基因表達的機制。這些發現將潛在地有利于開發針對CRC的新療法,優化目前的化療策略以控制轉移及緩解耐藥。

組蛋白甲基化在發育和疾病中的重要作用早已被認識到。不同組蛋白殘基位點的甲基化對轉錄活性和高級染色質結構產生不同的影響。H3K27me3水平的精確控制及其在不同基因組元件上的分布模式對于胚胎發育和生理平衡的維持是至關重要的,而在腫瘤發生過程中,這種控制常常會出現問題。因此,長期以來,針對保持H3K27me3平衡的關鍵因子進行癌癥治療的可行性一直在被評估,如EZH2抑制劑的廣泛研究。最近,該策略的另一面即對抗H3K27me3去甲基化酶KDM6活性的藥物出現了,而在一些癌癥的臨床前研究中,其結果令人鼓舞。在本研究中,研究人員發現GSK-J4,一種靶向抑制KDM6A和KDM6B酶活性的小分子藥物,減輕了CRC細胞在體外和體內的惡性表型,使其對化療治療敏感,并強烈抑制這些細胞的TIC特性和干性相關標志基因。機制上,本研究發現KDM6抑制誘導了全基因組范圍內的增強子重編程,尤其優先影響超增強子相關的基因,包括一些控制CRC干性的關鍵基因。此外,Kdm6a和Kdm6b在小鼠腸隱窩中的表達與上絨毛相比更為豐富,抑制它們的活性可阻斷腸道類器官的形成。最后,研究人員發現KDM6B表達水平是CRC患者總體生存結果和復發可能性的預測因子。這些發現將為靶向位點特異的組蛋白去甲基化酶的CRC治療策略開發提供理論基礎,并為更精準優化當前的化療方案提供新的思路。

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深圳大學醫學部臨床醫學專業2017級本科生張鈞保、副教授應穎及研究生李美琪為該文的并列第一作者,醫學部青年教師舒興盛為該文的通訊作者。該研究得到了深圳市基礎研究項目、廣東省自然科學基金和國家自然科學基金的支持。

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原文鏈接:https://www.thno.org/v10p10016.htm

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