深醫科研成果

醫學部劉寶華特聘教授團隊和許興智特聘教授團隊合作在《eLife》上發表重要研究論文

文章來源: 作者: 發布時間:2020年07月07日 點擊數: 字體:

日,深圳大學醫學部劉寶華特聘教授團隊、許興智特聘教授團隊聯合在《eLife》雜志上發表了“Synergy between SIRT1 and SIRT6 helps recognize DNA breaks and potentiates the DNA damage response and repair in humans and mice”(DOI: https://doi.org/10.7554/eLife.55828) 的文章。劉寶華教授為通訊作者,許興智教授為共同通訊作者。孟凡彪博士后、錢民先副教授與彭斌助理教授為共同第一作者。

SIRT1與SIRT6蛋白同屬于哺乳動物中定位在細胞核內的Sirtuin家族成員,具有NAD+ (煙酰胺腺嘌呤二核苷酸)依賴的去乙?;富钚?。 SIRT1與SIRT6在機體衰老、基因組穩定性以及代謝中發揮著重要的調節作用,被認為是“長壽基因”。 特別是,在DNA損傷反應及修復過程中,SIRT1與SIRT6都通過去乙?;疍NA損傷修復蛋白起到重要調控作用。盡管在功能上具有一定的兼并性,然而兩者卻是彼此不可替代的,因為缺失任何一種蛋白都會導致機體的快速衰老以及基因組的不穩性。

為了進一步深入挖掘Sirtuin家族在DNA 損傷修復中的分子機理,研究者注意到NAD與雙鏈斷裂DNA末端(DSBs)在化學結構上具有高度相似性,利用分子計算模擬以及體內外結合實驗發現SIRT6能直接識別DNA損傷斷裂,而其他的核內SIRTs 如SIRT1與SIRT7結合DSBs能力較弱。研究者還發現SIRT6蛋白N端的第33位賴氨酸乙?;癄顟B對形成多聚化至關重要。SIRT6的第33位賴氨酸乙?;癄顟B利于SIRT6對DSBs識別以及其周圍染色質的H3K9與H3K56的去乙?;?、染色質重塑因子SNF2H的招募。并且該位點的去乙?;鞘躍irtuin家族另一個成員-SIRT1的調控。

上述研究數據顯示SIRT6去乙?;癄顟B在DNA損傷應答中的重要作用,那么它又是如何影響DNA修復進程呢?研究者利用體外蛋白結合實驗以及激光損傷實驗證實,SIRT6去乙?;罂芍苯咏Y合磷酸化的H2AX, 并促進自身在DSBs附近的聚集以及相關修復蛋白的招募。更重要的是,SIRT6去乙?;稍鰪奃NA損傷后的修復能力以及回補SIRT1缺失細胞DNA損傷后修復缺陷。綜上所述,該研究闡述了SIRT1介導的SIRT6的去乙?;瘜IRT6 的DSBs識別及與磷酸化H2AX結合的分子作用機理,以及SIRT1與SIRT6在DNA損傷修復中的協同作用。

該研究獲得了國家重點研發計劃、國家自然科學基金、廣東省科技項目和深圳市科創委、發改委的資助。


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