深醫科研成果

醫學部陳心春教授團隊在結核診斷標志和發病機制取得系列進展

文章來源: 作者: 發布時間:2020年06月02日 點擊數: 字體:

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結核病是由結核分枝桿菌感染引起的慢性傳染病,目前仍然是全球十大死因之一。盡管現有藥物已經能治愈超過90%藥物敏感性結核菌感染引起的結核病,但由于治療方案療程長(6-9個月),病人依從性差和藥物毒副作用等原因,仍有(3-9%)結核病在完成療程后復發。目前結核防治的難題在于1)缺少快速有效的診斷方法2)發病機制不明確,無有效的保護性疫苗。陳心春教授團隊長期致力于結核病診斷標志和發病機制的研究。近期取得了一系列的進展。

陳心春教授團隊首次將蛋白芯片檢測技術應用于結核病診斷。研究中采用前瞻性研究方法,納入160份的臨床病例,通過蛋白芯片檢測技術同時檢測了結核菌多肽刺激后的培養上清中640種蛋白。篩選16個結核病人特異性表達的蛋白,并且訂制基于16個蛋白的小芯片。進一步,利用16個蛋白的小芯片檢測了近500份臨床病例,并且對檢測結果進行不同深度的學習算法。經過兩輪篩選,最后篩選出8個蛋白(I-TAC、I-309、MIG、顆粒溶素、FAP、MEP1B、Furin和LYVE-1)作為最后的蛋白標志物?;谏鲜?個蛋白相關指標的建立隨機森林算法(random forest algorithm,RF)模型,可有效區分結核病患者(TB)與健康對照者(HC)、結核菌潛伏感染者(LTBI)和非結核性肺炎患者(PN)。為了進一步驗證基于8個蛋白的RF模型臨床應用的可行性,研究人員前瞻性納入102例病例(predict cohort),其中結核病患者32例,非結核患者80例,發現基于8個蛋白的RF模型用于診斷結核病靈敏度和特異性準確性分別為75%和84%,比傳統的痰涂片檢測提高了將近5倍。本研究有望為結核病早期、快速、準確的臨床診斷提供新方法。大大提高了肺結核早期診斷的成功性,具備了極高的臨床應用價值!這一成果已經發表在國際知名期刊Thorax(一區,TOP),國家感染性疾病臨床醫學研究中心楊倩婷博士為本文第一作者,陳心春教授為本文共同通訊作者,深圳大學為通訊作者單位。

論文鏈接:https://thorax.bmj.com/content/early/2020/03/22/thoraxjnl-2018-213021.long

通過利用單細胞測序技術,分析了健康人群、潛伏感染人群和結核發病人群外周血6萬多個單細胞轉錄組,重新定義和分析了外周血的免疫細胞亞群發現了一系列新的標志用于區分細胞亞群。同時,作者發現了一個NK細胞亞群與結核病發病機制密切相關,這個NK細胞亞群高表達GZMB、CD7,并且在健康人群、潛伏感染人群和結核病人中比例逐步降低。進一步在臨床大樣本的驗證中,發現這群細胞與結核的轉歸密切相關,在經過3個月以上的抗結核治療后,這群細胞逐步地恢復到健康人的水平。深入比較健康人群和結核病人外周血NK細胞亞群基因表達的差異,發現結核患者中NK細胞高表達與細胞死亡相關的基因,印證了核菌感染誘導這群細胞的死亡,進而導致結核病的發生。相關結果以“Single-cell transcriptomics of blood reveals a natural killer cell subset depletion in tuberculosis”發表于EBioMedicine (一區,Top。醫學部助理教授蔡毅、汪業軍博士和聯合培養博士生代友超為本文共同一作,陳心春教授為唯一通訊作者。深圳大學為第一署名單位。

論文鏈接:https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2020.102686

與免疫正常的人群比較,HIV患者由于免疫缺陷無法有效控制感染的結核菌,結核病發生的風險增加30倍。因此,研究人員通過比較HIV陽性和陰性患者巨噬細胞表型和抗結核免疫功能差別,以期利用HIV合并結核感染這個臨床“模型”發現調控巨噬細胞抗結核免疫的關鍵基因。研究者通過臨床數據發現,HIV感染者紅細胞自身抗體陽性率(DAT陽性)高達10.5%。DAT陽性的HIV感染者結核?。═B)發生風險顯著增加。研究人員進一步發現巨噬細胞對DAT陽性HIV感染者來源的RBC吞噬率顯著高于健康對照者和DAT陰性HIV感染者來源的RBC。結核菌的感染或者來源于HIV患者巨噬細胞通過噬紅細胞作用均可誘導HO-1的表達,抑制巨噬細胞自噬發生,最終增加胞內結核菌的存活。該研究為HIV感染,尤其是伴有正常數量CD4 T細胞的早期感染,通過損壞巨噬細胞抗結核活性進而增加TB易感性提供新的理論依據。本研究以題為“Autoantibody-Mediated Erythrophagocytosis Increases Tuberculosis Susceptibility in HIV Patients”發表于微生物研究領域權威雜志mBio。該工作由深圳大學、廣州醫科大學附屬廣州第八人民醫院等單位共同完成。陳心春教授為共同通訊作者,聯合培養博士生代友超和醫學部助理教授蔡毅博士為共同第一作者。

論文鏈接:https://mbio.asm.org/content/11/1/e03246-19.long

上述研究得到了國家傳染病科技重大專項計劃、國家基金委、廣東省重點實驗室和深圳市科創委、發改委的資助。

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